《男性型脱发和女性型脱发的发病机制及药物治疗》

vassili168

     ■引言
　 　男性型脱发(male pattern hair loss，MPHL)和女性型脱发(female pattern hair loss，FPHL)的发病机制相同，但最终导致的临床表现却明显不同。目前，男性型和女性型脱发的发病机制尚未完全清楚，尤其是现有的理论仍然无法解释为什么同一发病机制，不同性别的发友却有不同的脱发类型。因此，男性型和女性型脱发的发病机制仍有待进一步的深入研究。临床上现有的多种治疗方法对"某些发友"有一定的疗效。

　　要深入了解脱发的全过程，就必须对正常毛发的生长过程有一个全面的了解。毛发的生长受许多因素的影响，它的生长速度和生长周期（生长期、退行期和休止期的变更）以及眉毛和睫毛，等身体其他特殊部位毛发的生长都受一些关键性因子的调控，而目前我们对这些因子的认识还很肤浅。深入地探讨这些因子及其与相应受体间的相互作用，不仅有利于阐明本病的发病机制，而且还能够发现更多的治疗靶点，从而进一步研制出更为有效的治疗方法。
　　治疗脱发的新药物不断出现，这也使得我们能够在病理、生理水平对脱发进行更全面的了解。对不同专业的医师来说，均需要了解脱发的病因和治疗方法，并且要对发友进行必要的宣传教育，特别是教育发友如何合理选择治疗方案，这是非常重要的。以往的研究报道明显低估了脱发的发病率，而脱发治疗的关键是尽可能的及早使用药物，以预防脱发的进一步发展，因此低估脱发的发病率是迫切需要解决的难题。另外，低估脱发的发病率也会影响对脱发诊断和治疗方面的资源投入。
　 　用于描述男性型脱发和女性型脱发的术语一直未能统一，雄激素性脱发(androgenic alopecia，AGA)用于男性发友较为合适，因为大量资料证实，在男性雄激素和遗传易患性的联合作用导致男性发友具有特征性的脱发。但在女性发友，其他的发病机制可能起主要作用，所以雄激素性脱发这一术语就不太适合女性发友。

　　■男性型脱发：
　　正如雄激素性脱发字面上提示的那样，雄激素和遗传因素的联合作用导致了临床上特征性的脱发。事实上，已经发现雄激素受体的基因与男性型脱发呈现明显的正相关。普遍认为男性发友的脱发模式与其外祖父一致，但这一观点是不正确的。现有的研究表明，男性发友与其母系和父系的遗传基因都有关，为常染色体显性和(或)多基因遗传。
　　另外，男性型脱发的外显率也不恒定。因此，几乎很难通过家族的遗传背景来准确预测某一发友今后是否会发生脱发。很显然，如果没有内在的遗传易患性，无论雄激素水平如何变化，也不会发生脱发。也许在不久的将来，可能会根据特异性的受体或其他因素等，对男性型脱发患者的亚型进行基因分类，这样可能达到更精确分类的目的。
　　局部外用的米诺地尔是一种钾通道开放药和血管扩张药，研究发现该药对男性型脱发具有治疗作用。然而，有关钾通道和血管扩张在脱发中的作用尚无明确的定论。

　　■雄激素在男性型脱发中的作用
　　雄激素在男性型脱发中的作用最初是通过对睾丸阉割者的研究得以证实。阉割者不发生男性型脱发，但给予雄激素替代治疗后又可发生雄激素性脱发。与男性型脱发最直接相关的是二氢睾酮（dihydrotestosterone，DHT），这是通过研究一个来自多米尼加共和国的家族得出的结论，在该家族中男性缺乏Ⅱ型5α-还原酶（typeⅡ5α-reductase，5RA），因此体内不含DHT，这就导致他们除了主要表型异常外中，从不发生男性型脱发。非那雄胺是Ⅱ型5α-还原酶的竞争性抑制药，能够降低体内DHT的水平，在临床上可以有效地治疗男性型脱发，这也从另一个方面证实了DHT在男性型脱发的中作用。
　　作用于头发的雄激素是来自于外周血循环的睾酮，睾酮主要由肾上腺和睾丸产生（注）。血循环中97%以上的睾酮与血浆结合蛋白（如清蛋白、特异性的睾酮和皮质类固醇结合球蛋白）结合，这些结合的睾酮没有生物学活性。未与血浆结合蛋白结合的游离睾酮被动扩散至皮肤的细胞，进而在5α-还原酶的催化下转化成DHT，后者的活性明显高于睾酮。(注:女性体内的睾酮雄激素主要来自卵巢，其次来自肾上腺）
    5α-还原酶有两种同工酶，即Ⅰ型5α-还原酶和II型5α-还原酶。Ⅰ型5α-还原酶主要存在于毛囊皮脂腺单位和皮脂腺，II型5α-还原酶则主要存在于头皮毛囊的外根鞘、前列腺和毛乳头。
    胞浆内的雄激素受体一般与A蛋白呈结合状态，当其释放出A蛋白后，与二氢睾酮形成二氢睾酮-雄激素受体复合物，该复合物被转运至细胞核。二氢睾酮诱导雄激素受体的构象发生变化，从而使雄激素受体与DNA结合，继而转录细胞特异性的mRNA，并进一步翻译特异性的蛋白质，这些蛋白质作用于毛囊，使毛囊失活。在上述过程中，存在许多替代途径。睾酮可以绕过细胞内的5α-还原酶，在血循环中就被转变成二氢睾酮，然后再进入细胞内。睾酮-蛋白质复合体的形式进入细胞核，并诱导mRNA产生。此外，其他雄激素，如脱氢表雄酮也可直接进入细胞并且转化为二氢睾酮。这些旁路解释了为什么一些发友在治疗中不能达到预期的效果。治疗男性型脱发的许多药物都以雄激素转化过程和作用通路的一个或多个环节作为阻断目标。在青春期后，包括脱氢表雄酮在内的一些雄激素并不发挥生理功能，因此可以直接加以阻断。
　　芳香酶和腺苷酸环化酶也起着重要作用，因为这些酶和环腺苷酸的水平降低后，二氢睾酮及5α-还原酶的水平会升高，毛发生长可能减慢。遗憾的是，目前还没有关于这方面的深入研究，这些酶的特异性作用也尚未阐明。这也许可以解释，为什么一些男性发友使用非那雄胺的治疗效果不佳。
　　二氢睾酮能够使终毛毛囊进行性地微型化。在随后的毛发周期中，头发逐渐变细，头发的颜色逐渐变淡。而且由于生长期逐渐变短，头发也逐渐变短。这一过程可能需要几年甚至数十年，但典型特征是头发逐渐变成了毳毛，最终这些毳毛脱落，毛囊萎缩消失，只剩下光滑的头皮。

　　注：雄激素代谢的关键步骤
　　1、睾酮（T）结合循环结合球蛋白（G）。
　　2、T进入靶细胞内。
　　3、T转变为二氢睾酮（DHT）。
　　4、DHT结合细胞内的雄激素受体（AR）。
　　5、DHT-AR复合物进入细胞核。
　　6、DHT-AR复合物结合DNA，产生细胞内特异性的mRNA。
　　7、蛋白质合成，产生生理效应。
　　8、T也可以直接与细胞浆内的AR结合。
　　9、T-AR复合物进入细胞核。
　　10、搞雄激素A结合细胞浆的AR。

　　■女性型脱发：
　　女性型脱发的确切病因尚未明了。绝大多数的女性型脱发发友应用非那雄胺治疗失败,表明女性型脱发可能与二氢睾酮无关。
　　尽管女性患雄激素过多症的发友中可能存在一些亚群体，她们现出特征性的头发脱落，其临床表现常常类似于男性型脱发，这些发友因此可能对抗雄激素治疗有效；但她们只占女性脱发的一小部分。
　　因为缺乏对女性型脱发发病机制的明确认识，对本症状的治疗更多的是基于临床经验和传统方法（注），而不是科学理论。总之，女性型脱发是一种发病机制不甚明确的症状，米诺地尔的治疗作用是可以肯定的，但其机制却不完全清楚。其他的治疗方法，如女性雄激素过多，则采取抗雄激素治疗，包括螺内酯和氟他胺等(注:氟他胺会对肝脏造成严重损伤，不应再用），均是基于未经证实的理念。

　　注：女性型脱发的治疗方法（PHLA）
　　◆仔细进行体检，包括毛发牵拉试验和毛发图像检查。
　　◆进行实验室检查，以排除内分泌疾患、缺铁、红斑狼疮及其他系统性疾病。
　　◆必要时进行头皮活检，以排除斑秃、休止期脱发、炎症性脱发或瘢痕性脱发。
　　◆首先采用米诺地尔局部外用治疗。
　　◆考虑补充维生素治疗，包括生物素（维生素H）和叶酸。
　　◆如果合适，可考虑毛发移植手术。

　　■治疗概述
　　迄今为止，已经被证实对男性型和女性型脱发有效的药物仅两类，一类是直接促进毛发生长的药物，另一类是影响雄激素代谢途径的药物（注）。在上述两类药物中，都各自只有一种药物获得美国食品药品监督管理局（FDA）的批准，它们分别是米诺地尔和非那雄胺。

　　米诺地尔
　　米诺地尔，是一种钾通道开放药和血管扩张药，最初是用于治疗高血压，在治疗高血压的过程中发现其一项重要不良反应就是引起多毛。在一项针对男性型脱发的治疗研究中，治疗组毛发计数明显高于对照组，而且安全性非常高，之后 FDA于1988年批准局部外用2%米诺地尔溶液可以用来治疗男性型脱发和女性型脱发的非处方药（OTC药）。1997年，FDA批准5%米诺地尔溶液为治疗脱发的OTC药。
　　最初认为局部外用米诺地尔是通过扩张血管而促进头发生长，现在看来并不正确。因为在没有血液供应的组织培养中，米诺地尔仍然能够提高头发的存活率。目前认为，米诺地尔是一种非特异性促进毛发生长的药物，但其作用机制还不完全清楚。
　　一项持续48周的随机双盲对照的多中心试验（双盲试验，是指在试验过程中，测验者与被测验者都不知道被测者所属的组别[实验组或对照组]，分析者在分析资料时，通常也不知道正在分析的资料属于哪一组）。对5%和2%米诺地尔溶液在男性型脱发中的作用及安全性进行了研究。
    结果发现，5%米诺地尔明显优于2%米诺地尔和对照组。在5%米诺地尔组，毛发生长提前。对女性型脱发发友而言，在一项超过32周的临床试验中，使用2%米诺地尔溶液后，头发计数和头发称重分别增加29%和42%，而对照组则分别增加-2.6%和1.9%。而在中止2%和5%米诺地尔治疗后，头发计数和称重在24周内恢复到对照组水平。该药不良反应很少，5%米诺地尔治疗组中只有6%的发友发生接触性皮炎和刺激性皮炎，而2%米诺地尔组中的发生率仅为2%。在女性方面来说，2%米诺地尔治疗组中面部多毛的发生率为3%～5%，而5%米诺地尔组中要稍多。
　　米诺地尔溶液，是男性型脱发发友进行毛发移植手术治疗的一种辅助药物。对大多数接受毛发移植的发友来说，局部应用2%米诺地尔溶液能够降低术后的毛发脱落，缩短移植后毛发开始重新生长的时间。很多有经验的毛发移植医师都会向病人推荐使用米诺地尔。

　　注：促进毛发生长的药物及其作用机制：


米诺地尔的使用方法：
　　男性应该使用5%米诺地尔溶液，而不要使用2%米诺地尔溶液，除非是因为发生了不良反应而进行调换（注）。女性则应该使用2%的浓度，以减少不良反应，特别是多毛症。每天使用2次可以发挥最佳的疗效，不要只使用1次。使用滴器将药物涂在头皮上，而不要用喷雾器喷在头发或头皮上.(柆柆自己一直用喷头,挺好用的呀)。有学者正在研究一种以泡沫基质为赋形剂的米诺地尔外用剂型.（注:早已有落健泡沫）

　　注：应用米诺地尔的注意事项
　　◆男性用5%的浓度。
　　◆女性用2%的浓度(注:2%效果不明显。雷德蒙博士建议,早用2%晚用5%） 　　
    ◆每天使用2次，才能达到最佳的疗效。
　　◆药物要涂抹在头皮上，而不要喷到头发上。
　　◆整个头发稀疏部位都要涂抹，而不仅仅是头发脱发部位。
　　◆使用时先将药液滴到头皮上,而不要用药瓶附带的喷射装置喷涂.(柆柆就用喷头) 　　
    ◆如果头皮出现刺激反应，要立即复诊。
　　◆开始用药4-8周可能出现脱发增加的现象,要告知发友,不必紧张,应该继续用药.

　　■阻断雄激素的作用：
　　阻断雄激素的作用位点，迄今为止只有两类药物被证明是有效的，即：5α-还原酶抑制药和雄激素受体竞争性拮抗药（注）。因此，药物更多的集中在这两类。
　　■5α-还原酶抑制药
　　5α一还原酶有两种同工酶，即I型5α-还原酶和II型5α-还原酶。I型5α-还原酶存在于全身各组织中，包括皮肤、肾、肝和脑；II型5α-还原酶主要存在于头皮的毛囊、前列腺和肝。这两种酶都能将睾酮转化为二氢睾酮，对有遗传易患性的男性来讲，二氢睾酮是导致男性型脱发的重要激素。
　　■非那雄胺
　　非那雄胺，是Ⅱ型5α一还原酶竞争性抑制药，对治疗男性型脱发有效。口服用量为1mg/d。在一项临床试验中，总计有1553例18-41岁的男性型脱发患者使用非那雄胺和安慰剂进行治疗，结果发现非那雄胺不仅能够抑制脱发的进展，而且能够促进头发生长。随后对这些患者跟踪随访了5年，以评价非那雄胺长期疗效及安全性。评价的指标包括头顶部毛发计数、患者的问卷调查、调查者的评估、以及头皮球面摄影的评估。
　　结果显示，在上述的各项评估指标上，非那雄胺组均显著优于安慰剂组。长期的安全性评估也显示非那雄胺比较安全，用药组只有0.3%的患者发生性欲丧失或勃起功能障碍。精液中非那雄胺的平均含量为0.26ng/ml，最高的含量为1.52ng/ml，远远低于可以影响胎儿的水平。未报道有其他的不良反应和药物之间的相互作用。在另一项随机双盲对照实验中，424例男性患者参加试验，疗程24个月，结果显示非那雄胺对41～60岁的年纪较大的男性患者疗效肯定。治疗组在头皮球面摄影、患者的自我评估和调查者评估方面明显优于对照组。性功能方面的不良反应在该年龄组发生较多，用药组发生率为8.7%，对照组为5.1%。进一步分析还发现，与41-50岁年龄组患者相比，51-60岁年龄组患者服用非那雄胺后性功能抑制的发生率更高。
　　对非那雄胺疗效更有说服力的一项研究，是对9对单卵双胞胎进行的双盲试验，疗程12个月。结果在头皮球面摄影、毛发计数和患者的自我评估等指标上，治疗组均明显优于安慰剂对照组。
　　由于非那雄胺能使血清前列腺特异性抗原（prostate-specific antigen， PSA）的水平降低30%-50%，因此建议对超过40岁服用非那雄胺的男性患者要考虑PSA水平会减低（药物说明书指明）。然而，上述校正值并不十分准确，可能会出现校正过高或过低，有时会导致诊断错误。因此对高危人群，应注意监测PSA水平。

　　非那雄胺的使用方法：
　　非那雄胺能够有效地防止脱发的进展，因此患者一旦头发稀疏就应尽早地开始使用（注）。非那雄胺最适合于18～41岁头皮前部发生轻一中度脱发的男性患者，但也广泛用于41岁以上的男性患者。这里需要强调3个关键的问题：
①应用非那雄胺治疗后头发的密度没有发生改变并不意味着治疗失败，只要脱发没有出现进行性进展，即脱发没有进行性加重，就已经意味着治疗有效，因为雄激素性脱发不治疗，脱发的程度将持续发展；
②患者与医师之间缺少有效的沟通是患者不能坚持服用非那雄胺的主要原因；
③尽管女性不宜使用非那雄胺，也不宜触摸已经破损或压碎的非那雄胺药片，但女性接触服用该药男性的精液对胎儿发育没有危险。不推荐女性患者服用非那雄胺，孕妇或育龄女性禁用，因为非那雄胺可引起男性胎儿的外生殖器畸形，如尿道下裂和男性生殖器女性化等。(柆柆注:特指育龄期女性禁用，怕意外怀孕会对胎儿有影响。不需再生育的除外）
　　注：应用非那雄胺的注意事项：

　　◆一旦发现脱发，尽早应用。

　　◆用药前先拍一张脱发部位的照片，以便将来进行疗效对比。

　　◆治疗一段时间后毛发密度没有改变则表示治疗有效，而不是无效。

　　◆每次复诊告诉医师性欲的变化。

　　◆如确实需要，可以给发友应用西地那非（昔多芬，sildenafil）、他达拉非（tadalafil）或伐地那非（vardenafil）等以增加性功能，但一般极少需要。

　　◆女性不要接触破碎的非那雄胺药片。

　　◆女性不用非那雄胺。（但无需再生育的女性可以服用）

　　◆女性接触服用该药的男性的精液对胎儿发育没有危险。




　　■度他雄胺

　　度他雄胺，是I型和II型5α-还原酶的有效抑制药。作为一种双重5α-还原酶抑制药，度他雄胺能有效降低血清二氢睾酮的水平。2002年度他雄胺被美国FDA批准用于治疗良性前列腺增生，但应用于脱发的治疗还没有足够的经验。推荐剂量的度他雄胺（0.5㎎/dl）能使血清二氢睾酮降低90%，而推荐剂量的非那雄胺（1㎎/dl）只能使血清二氢睾酮降低70%。在药理学上，度他雄胺比非那雄胺更有效，但还缺乏长期而有效的临床试验来证明其在治疗良性前列腺增生和男性型脱发中的作用。

　　度他雄胺治疗男性型脱发的安全性也没有被证实。目前没有可以用于I型和Ⅱ型5α-还原酶阻断的人模型。I型5α-还原酶的功能还不完全清楚，目前不能证明其被阻断后是否会产生不良的影响。事实上，脑组织中缺乏Ⅱ型5α-还原酶，但无论是儿童还是成人，整个脑组织都表达I型5α-还原酶，这就表明I型5α-还原酶可能具有与性别无关的重要功能，如神经活性类固醇的合成或神经毒类固醇的分解代谢。研究人员还发现，组织中I型5α-还原酶的水平与人乳腺癌肿块的大小呈负相关，提示其对于该常见的恶性肿瘤的生长可能具有抑制作用。

　　药理学研究显示，度他雄胺的半衰期超过240h，而非那雄胺仅为6~8h。度他雄胺半衰期过长，因此其不良反应也就可想而知。如果用来治疗男性型脱发，就必须充分考虑可能产生的不良反应。(注:商品名"安福达"(0.5mg度他雄胺),英国葛兰素史克公司出品,2011年11月进入中国。雷德蒙博士2005年出版的书里也有提到度他雄胺胶囊的药力更强,在“5α-还原酶抑制剂”那一节。但2012美国FDA药物安全信息警告说，最新研究发现“度他雄胺”会增加男性前列腺癌的风险！)




　　■系统雄激素受体阻滞药:

　　环丙孕酮,（注:色普龙，特贵）是一种强效的抗雄激素药物，与雄激素受体有很高的亲和力，通过与二氢睾酮竞争性结合雄激素受体而发挥作用(图卜1，步骤10)。环丙孕酮在欧洲被批准使用，对治疗女性型脱发具有一定的疗效，特别是对于那些血清铁蛋白水平高的女性型脱发患者。与米诺地尔相比，环丙孕酮对临床上具有“高雄激素血症”表现的女性患者尤其有效，女性高雄激素的体征包括粉刺、多毛症、月经失调以及高体重等。环丙孕酮的潜在不良反应主要包括引起月经失调、体重增加和乳房痛等，另外还可使男性胎儿女性化，因此育龄女性在应用环丙孕酮治疗女性型脱发时必须同时长期服用避孕药。（如果安体舒通无效的高雄激素女性，环丙孕酮见效。但环丙孕酮未获美国FDA批准。环丙孕酮一般是和达英35一起使用）

　　氟他米特,是一种非类固醇的抗雄激素药物，经口剂量为250㎎/d。在一项48例高雄激素血症女性脱发患者的临床试验中，试验分为50mg环丙孕酮组、5mg非那雄胺组、250mg氟他胺组和空白对照组4组，持续用药1年。结果发现，与空白对组相比，氟他胺组患者的Ludwig评分降低了21%，而非那雄胺组和环丙孕酮组Ludwig评分无改变。（注:就是flutamide氟他胺,博士说,氟他胺已经被确认会对肝脏造成严重损伤,不应该再应用）

　　螺内酯,是一种保钾利尿药，具有抗雄激素的作用，同样被证明对女性型脱发有效。螺内酯的抗雄激素作用较弱（注:是对于高雄激素血症而言），需要长期且大剂量使用才能起效。治疗女性型脱发时建议使用剂量为100～200㎎/d，而且即使是使用这一剂量，也只能抑制脱发的进展，并不能增加头发的密度。螺内酯可引起月经紊乱和男性胎儿女性化，因此育龄女性需同时服用避孕药。治疗过程中还可发生高钾血症，因此需要了解患者基础的电解质水平，并每月定期监测，同时避免钾摄入，这些都是非常重要的。

　　■局部雄激素受体阻滞药:

　　局部抗雄激素药物的开发一直是个难题，人们一直在致力于研制一种强效的局部应用的雄激素受体抑制药，从而避免全身应用所引起的不良反应。Sovak最近报道了一种新的fluridil化合物(注：氟罗地尔)，具有局部抗雄激素的作用，但不会系统吸收。在为期3个月的前瞻性研究中，多名男性型脱发患者使用2%fluridil或安慰剂，评估的指标包括毛发照片和血液学检查。结果发现，接受2%fluridil治疗的患者，生长期毛发的比例由治疗前的76%增加到85%（用药3个月）和87%（用药9个月），而安慰剂组未发生改变。虽然这项研究结果十分令人高兴，但要想更好地确定其有效性及安全性还需更大样本的系统研究。

　　■小结

　　尽管人们对男性型脱发和女性型脱发的发病机制进行了多年的研究和调查，但目前确切的发病机制还不完全清楚。对医师来说，详细的了解该病发生发展过程中的关键因素显得非常重要，这有利于理解目前治疗药物的作用机制，也有利于更深入地弄清本症状的发病机制，从而最终能够研制出更多的治疗药物。

　　男性型脱发和女性型脱发的药物治疗一直是热门话题。因此，医师应该正确的认识并掌握各种药物治疗的适应症，适时为发友提供有关毛发移植和非药物治疗的选择，从而为发友提供最佳的治疗，尽快的解除发友精神上的痛苦。

卡西欧

牛逼。。。。

zhukeke

下期能不能讲解一下狂脱期

vassili168

zhukeke 发表于 2014-1-2 13:45
下期能不能讲解一下狂脱期

{:2_32:}

vassili168

zhukeke 发表于 2014-1-2 13:45
下期能不能讲解一下狂脱期

没问题

auv888

猛发啊

熊二哥哥

好文章

斑点狗

文章写得蛮好的。

zzzxxx22

写的非常好！希望继续介绍

涩润那

厉害

woshishendebabo

膜拜！ 敢问文章出处是？

vassili168

woshishendebabo 发表于 2014-1-26 18:17
膜拜！ 敢问文章出处是？

不知道

sony2859837

双氢睾酮和雄激素受体AR结合后不会随血液循环运输到身体各个部位？？

为什么胡子、液毛、阴毛少有脱落的？

更明显的还有 头的枕部和两侧就脱的少很多，怎么解释呢？

vassili168

sony2859837 发表于 2014-2-23 20:26
双氢睾酮和雄激素受体AR结合后不会随血液循环运输到身体各个部位？？

为什么胡子、液毛、阴毛少有脱落的？ ...

脸部前额5α还原酶含量高。所以这些部位局部DHT高。脸上出油，额头出油就是这个原因。

vassili168

645668301 发表于 2014-2-7 15:36
解放军总医院第一附属医院皮肤科 以前在好大夫看过

liangmouren

学习了

lwwyn

不乱发帖，只为5级，资深脱友祝大家早日康复。

音信全无

my_hair

学习了，基础知识哦

lxk5599

大神，求搭救啊，小弟我2级脱发，目前单吃保法止，可以加我QQ吗958711688，以后有什么事好请教你，谢谢