(转篇好文）雄激素性秃发发病机制分子水平的研究进展

ryanqj

给大家转篇好文，雄激素性秃发发病机制分子水平的研究进展，从中大家能更好的理解非那雄胺及度他雄安等药物的机理。


雄激素性脱发（AGA）是由于毛发周期中生长期缩短和毛囊萎缩，导致毛发变细脱落[1]。  Hamilton1942 年揭示该过程主要 由雄激素介导，证据如下：①类无睾患者和青春期前被阉割的 男性不发生雄激素性秃发；  ②14～19 岁被阉割的男性不出现或 仅出现轻微的脱发；③20～43 岁患 AGA 的患者阉割后脱发不再 进展；④有家族史的类无睾患者和阉割的 AGA 患者中，使用睾 酮可诱导脱发，停药后则脱发停止，但重新使用会再次脱发；⑤ 有一定的遗传倾向。  无 AGA 家族史的类无睾患者使用睾酮不 出现脱发，提示 AGA 有遗传倾向。 动物模型证实外用抗雄激素 制剂（RU58841）可以阻止雄激素受体（AR）的作用，从而诱导生长期延长和毛发再生。  因此，  雄激素信号转导通路被认为是AGA 发病的分子基础。
1   靶细胞中雄激素信号转导通路 雄激素在细胞内通过多步骤信号通路影响着人类皮肤功
能的各方面，如皮脂腺的生长和分化、毛发的生长、上皮屏障自稳和创伤愈合等。  但 AGA 的发病及病情严重程度并不与血清睾酮、游离睾酮和生物利用的睾酮水平平行，因此雄激素为基 础的发病可能与其介导毛囊靶细胞内的信号转导通路有关。 众 所周知，睾酮是亲脂性激素，极易通过细胞膜进入细胞质，并能被 细 胞 质 中 5α-还 原 酶 转 化为更高活性的双氢睾酮 （DHT）。 DHT 与位于靶细胞胞质中的 AR 紧密结合，AR-DHT 复合物在 二聚作用后转移至细胞核，并活化 AR 共激活因子，使其结合在 位于 DNA 保守序列的雄激素效应元件上。 共激活因子作为 AR 和基础转录因子（RNA 多聚酶等）的桥梁，启动靶基因转录及蛋白质的翻译，从而发挥生物学效应。  这种多步骤的分子通路均涉及了 AGA 的发病机制。
2   Ⅱ型 5α-还原酶
5α-还原酶分为Ⅰ型和Ⅱ型两种同工酶，  分别被 5 号染色体上的 SRD5A1 和 2 号染色体上的 SRD5A2 编码。  研究显示Ⅱ型 5α-还原酶的表达在 AGA 秃发区和胡须的毛乳头细胞高于其他部位，而Ⅰ型 5α-还原酶的表达却很低[2]。  Ⅱ型 5α-还原酶 特异性抑制剂非那雄胺，能有效抑制毛乳头中内源性 5α-还原 酶活性，  而Ⅰ型 5α-还原酶抑制剂 MK-386 仅能发挥有限的作 用。 因此，非那雄胺通过抑制 AGA 患者Ⅱ型 5α-还原酶使 DHT 的生成下降而有效治疗 AGA。 最近对双重 5α-还原酶抑制剂度 他雄胺的疗效观察进入了Ⅱ期和Ⅲ期试验，虽然暂无非那雄胺 和度他雄胺用常规剂量治疗的对比研究 （其常规剂量分别为 1 mg/d 和 0.5 mg/d），但试验发现口服 2.5 mg/d 度他雄胺对毛发生 长的促进作用要优于 5 mg/d 的非那雄胺，这为Ⅰ型 5α-还原酶 在 AGA 的发病中到底起多大的作用提供一个线索。  用限制性 片段长度多肽性（RFLP）对 SRD5A1 和 SRD5A2 进行基因相关 性 研 究 并 未 发 现 两 者 与 AGA 的 关 系 [ 3 ]， 但 目 前 有 报 道 提 示 SRD5A2 A49T 变异与秃发发病风险的下降有关[4]。
3   雄激素受体

AR 位于细胞核内，  是作为雄激素诱导的转录因子介导雄 激素在体内的活动。  它由 3 个功能结构域组成：①氨基酸末端 反式激活结构域，包含 AF（activation functions）-1；②中心 DNA 结合结构域（DBD）和③包含 AF-2 的羟基末端配体结合结构域（LBD）。 毛囊中 AR 位于毛乳头而非上皮细胞，提示毛乳头是毛 囊中雄激素作用的主要靶点。  AR 在 AGA 和非 AGA 患者额部 毛囊内的表达不同。 性激素结合实验和 RT-PCR 示在秃发区的 毛乳头中 AR 的表达高于非秃发区，  提示 AR 表达增强能上调 AGA 毛乳头细胞对雄激素的敏感性。  此外，还发现 AR 在其他包含对雄激素敏感的毛囊（胡须等）中高表达。  从基因方面看，基 因 变 异 在 AR 为 中 心 的 1Mb 区 域 与 AGA 有 明 显 相 关 [5]，
E211G>AAR 多态性被发现与 AGA 发病风险下降有关[6]。

4   AR 共激活因子

与激素特异性核受体结合后， 配体-受体复合物与特定的 靶基因及转录共调节因子的效应元件相互作用。 共调节因子根 据其在转录水平的作用，分为共激活因子和共抑制因子。 从功 能机制角度看，共激活因子分 3 类：①SWI/SNF 复合体，与染色 质结构中 ATP 依赖的修饰有关；②p169/CBP 复合体，与基础转录元件相互作用（如TRAP/DRIP）。Fujimoto等[7]从人前列腺cDNA库中克隆出其中一个AR共激活因子Hic-5/ARA55，该分子在前列腺癌细胞中能约5倍的提高AR 转录活性，提示Hic-5/ARA55是组织对雄激素敏感性的一个潜在调节因子。为揭示毛囊中这种可能性， 有研究检测了Hic-5/ARA55在身体不同部位毛乳头细胞中的表达水平，发现其在AGA 患者秃发区的毛乳头细胞和
胡须的毛乳头细胞中高表达， 提示Hic-5/ARA55能增强毛乳头对雄激素的敏感性[8]。原位标记实验提示另一个AR共激活因子ARA70在秃发移植区（头顶部毛囊）毛乳头细胞的表达低于供区
（枕部毛囊）[9]，提示AR共激活因子可能与AGA发病有关。5 毛乳头的旁分泌递质转化生长因子（TGF）-β 和Dickkopfs

auv888

ryanqj

auv888 发表于 2013-1-19 10:40
哎呦 完全没看懂 一大堆化学名词儿啊
等等高人言简意赅的总结一下吧。。

其实我也没咋看懂

auv888

哎呦 完全没看懂 一大堆化学名词儿啊
等等高人言简意赅的总结一下吧。。

ryanqj

家族相关蛋白（DKK）-1毛囊上皮细胞和毛乳头相互作用决定着毛囊的胚胎诱导并
维持着成人毛囊功能上的完整性。早期研究发现睾酮能刺激胡
须与腋窝外毛根鞘细胞的增殖， 其后明确来自毛乳头细胞的胰
岛素生长因子（IGF）-I作为正向旁分泌递质能促进外毛根鞘细
胞的生长。AGA动物模型中，睾酮对外毛根鞘细胞生长的抑制
仅发生在与成年猴秃发区（额部）的毛乳头细胞共培养中，而与
成年猴枕部和幼猴额部的毛乳头细胞共培养体系中未见。该研
究提示睾酮对上皮细胞的抑制作用是呈年龄依赖的， 且雄激素
是通过诱导毛乳头细胞分泌抑制因子对毛发生长起抑制作用。
AGA 患者毛乳头细胞和正常人角质形成细胞共培养中，使用合
成的雄激素R1881对角质形成细胞的生长无作用， 而AR 的表
达在毛乳头细胞的传代培养中逐步下降。这个发现使研究者通
过转染AR 表达载体进入毛乳头细胞而改进了共培养体系，结
果发现和AR 敲入的毛乳头细胞共培养后，R1881 抑制了角质
形成细胞的生长， 并明确雄激素诱导毛乳头细胞分泌TGF-β1
这种生长抑制因子， 提示TGF-β1 是AGA 发病的关键因素[10]。
Hibino 和Nishiyama[11]报告DHT 促进了TGF-β2 在毛乳头细胞
的合成，TGF-β2抑制上皮细胞的增殖和刺激特定凋亡蛋白酶的
合成。由于TGF-β 是毛发周期中退行期的诱导剂，它有可能在
退行早期诱导AGA毛发周期发生异常起作用[11]。假设来自胡须
毛乳头细胞的IGF-I也是被雄激素诱导， 就能解释雄激素在对
毛发生长的调节中存在的矛盾[12]。Kwack 通过筛查在秃发毛乳
头细胞中DHT调节基因， 发现DKK-1 是最重要的上调因子之
一， 且DKK-1 能抑制外毛根鞘细胞的生长和触发凋亡细胞死
亡。这些旁分泌递质在雄激素抑制AGA患者头顶部毛发生长及
诱导退行期的提前起着关键作用，也为治疗提供了新的靶点。
本综述列举了关于AGA 发病机制中雄激素多步骤信号转
导通路作用的相关研究。此发病机制涉及了雄激素信号通路中
的每一步，如Ⅱ型5α-还原酶，AR 和它们的共激活因子及来源
于毛乳头的旁分泌递质TGF-β 和DKK-1。期待未来的研究能
确定更多的相关递质，进一步明确AGA 的发病机制从而为治疗
提供新靶点。最近的基因组相关性研究揭示染色体20p11 上5
个单核苷酸多肽性（SNPs）高度相关，提示这个位点是未确定的
雄激素依赖通路[13]。HairMax 镭射梳是美国食品药品管理局
（FDA）继外用米诺地尔及口服非那雄胺之后，于2007年批准的
又一用于治疗AGA 的产品，其作用机制并未明确，目前认为与
促进头皮血液循环和刺激毛囊生长有关[14]。未来可通过进一步
的筛查实验明确其治疗靶点， 并可能揭示有关AGA 发病机制
中的未知途径。