好头发论坛

 找回密码
 注册

QQ登录

只需一步,快速开始

好头发福利
搜索
添加好头发微信:搜号码:haotoufa  查找公众号:好头发
搜索
好头发论坛 精华交流区 脱发论坛 (转篇好文)雄激素性秃发发病机制分子水平的研究进展 ...
查看: 9473|回复: 4
go

(转篇好文)雄激素性秃发发病机制分子水平的研究进展

17

主题

270

帖子

0

金币
发表于 2013-1-18 22:00:47 | 显示全部楼层         论坛脱发植发交流QQ群:86809880
给大家转篇好文,雄激素性秃发发病机制分子水平的研究进展,从中大家能更好的理解非那雄胺及度他雄安等药物的机理。


雄激素性脱发(AGA)是由于毛发周期中生长期缩短和毛囊萎缩,导致毛发变细脱落[1]。  Hamilton1942 年揭示该过程主要 由雄激素介导,证据如下:①类无睾患者和青春期前被阉割的 男性不发生雄激素性秃发;  ②14~19 岁被阉割的男性不出现或 仅出现轻微的脱发;③20~43 岁患 AGA 的患者阉割后脱发不再 进展;④有家族史的类无睾患者和阉割的 AGA 患者中,使用睾 酮可诱导脱发,停药后则脱发停止,但重新使用会再次脱发;⑤ 有一定的遗传倾向。  无 AGA 家族史的类无睾患者使用睾酮不 出现脱发,提示 AGA 有遗传倾向。 动物模型证实外用抗雄激素 制剂(RU58841)可以阻止雄激素受体(AR)的作用,从而诱导生长期延长和毛发再生。  因此,  雄激素信号转导通路被认为是AGA 发病的分子基础。
1   靶细胞中雄激素信号转导通路 雄激素在细胞内通过多步骤信号通路影响着人类皮肤功
能的各方面,如皮脂腺的生长和分化、毛发的生长、上皮屏障自稳和创伤愈合等。  但 AGA 的发病及病情严重程度并不与血清睾酮、游离睾酮和生物利用的睾酮水平平行,因此雄激素为基 础的发病可能与其介导毛囊靶细胞内的信号转导通路有关。 众 所周知,睾酮是亲脂性激素,极易通过细胞膜进入细胞质,并能被 细 胞 质 中 5α-还 原 酶 转 化为更高活性的双氢睾酮 (DHT)。 DHT 与位于靶细胞胞质中的 AR 紧密结合,AR-DHT 复合物在 二聚作用后转移至细胞核,并活化 AR 共激活因子,使其结合在 位于 DNA 保守序列的雄激素效应元件上。 共激活因子作为 AR 和基础转录因子(RNA 多聚酶等)的桥梁,启动靶基因转录及蛋白质的翻译,从而发挥生物学效应。  这种多步骤的分子通路均涉及了 AGA 的发病机制。
2   Ⅱ型 5α-还原酶
5α-还原酶分为Ⅰ型和Ⅱ型两种同工酶,  分别被 5 号染色体上的 SRD5A1 和 2 号染色体上的 SRD5A2 编码。  研究显示Ⅱ型 5α-还原酶的表达在 AGA 秃发区和胡须的毛乳头细胞高于其他部位,而Ⅰ型 5α-还原酶的表达却很低[2]。  Ⅱ型 5α-还原酶 特异性抑制剂非那雄胺,能有效抑制毛乳头中内源性 5α-还原 酶活性,  而Ⅰ型 5α-还原酶抑制剂 MK-386 仅能发挥有限的作 用。 因此,非那雄胺通过抑制 AGA 患者Ⅱ型 5α-还原酶使 DHT 的生成下降而有效治疗 AGA。 最近对双重 5α-还原酶抑制剂度 他雄胺的疗效观察进入了Ⅱ期和Ⅲ期试验,虽然暂无非那雄胺 和度他雄胺用常规剂量治疗的对比研究 (其常规剂量分别为 1 mg/d 和 0.5 mg/d),但试验发现口服 2.5 mg/d 度他雄胺对毛发生 长的促进作用要优于 5 mg/d 的非那雄胺,这为Ⅰ型 5α-还原酶 在 AGA 的发病中到底起多大的作用提供一个线索。  用限制性 片段长度多肽性(RFLP)对 SRD5A1 和 SRD5A2 进行基因相关 性 研 究 并 未 发 现 两 者 与 AGA 的 关 系 [ 3 ], 但 目 前 有 报 道 提 示 SRD5A2 A49T 变异与秃发发病风险的下降有关[4]。
3   雄激素受体

AR 位于细胞核内,  是作为雄激素诱导的转录因子介导雄 激素在体内的活动。  它由 3 个功能结构域组成:①氨基酸末端 反式激活结构域,包含 AF(activation functions)-1;②中心 DNA 结合结构域(DBD)和③包含 AF-2 的羟基末端配体结合结构域(LBD)。 毛囊中 AR 位于毛乳头而非上皮细胞,提示毛乳头是毛 囊中雄激素作用的主要靶点。  AR 在 AGA 和非 AGA 患者额部 毛囊内的表达不同。 性激素结合实验和 RT-PCR 示在秃发区的 毛乳头中 AR 的表达高于非秃发区,  提示 AR 表达增强能上调 AGA 毛乳头细胞对雄激素的敏感性。  此外,还发现 AR 在其他包含对雄激素敏感的毛囊(胡须等)中高表达。  从基因方面看,基 因 变 异 在 AR 为 中 心 的 1Mb 区 域 与 AGA 有 明 显 相 关 [5],
E211G>AAR 多态性被发现与 AGA 发病风险下降有关[6]。

4   AR 共激活因子

与激素特异性核受体结合后, 配体-受体复合物与特定的 靶基因及转录共调节因子的效应元件相互作用。 共调节因子根 据其在转录水平的作用,分为共激活因子和共抑制因子。 从功 能机制角度看,共激活因子分 3 类:①SWI/SNF 复合体,与染色 质结构中 ATP 依赖的修饰有关;②p169/CBP 复合体,与基础转录元件相互作用(如TRAP/DRIP)。Fujimoto等[7]从人前列腺cDNA库中克隆出其中一个AR共激活因子Hic-5/ARA55,该分子在前列腺癌细胞中能约5倍的提高AR 转录活性,提示Hic-5/ARA55是组织对雄激素敏感性的一个潜在调节因子。为揭示毛囊中这种可能性, 有研究检测了Hic-5/ARA55在身体不同部位毛乳头细胞中的表达水平,发现其在AGA 患者秃发区的毛乳头细胞和
胡须的毛乳头细胞中高表达, 提示Hic-5/ARA55能增强毛乳头对雄激素的敏感性[8]。原位标记实验提示另一个AR共激活因子ARA70在秃发移植区(头顶部毛囊)毛乳头细胞的表达低于供区
(枕部毛囊)[9],提示AR共激活因子可能与AGA发病有关。5 毛乳头的旁分泌递质转化生长因子(TGF)-β 和Dickkopfs

17

主题

270

帖子

0

金币
 楼主| 发表于 2013-1-18 22:01:36 | 显示全部楼层         论坛脱发植发交流QQ群:86809880
家族相关蛋白(DKK)-1毛囊上皮细胞和毛乳头相互作用决定着毛囊的胚胎诱导并
维持着成人毛囊功能上的完整性。早期研究发现睾酮能刺激胡
须与腋窝外毛根鞘细胞的增殖, 其后明确来自毛乳头细胞的胰
岛素生长因子(IGF)-I作为正向旁分泌递质能促进外毛根鞘细
胞的生长。AGA动物模型中,睾酮对外毛根鞘细胞生长的抑制
仅发生在与成年猴秃发区(额部)的毛乳头细胞共培养中,而与
成年猴枕部和幼猴额部的毛乳头细胞共培养体系中未见。该研
究提示睾酮对上皮细胞的抑制作用是呈年龄依赖的, 且雄激素
是通过诱导毛乳头细胞分泌抑制因子对毛发生长起抑制作用。
AGA 患者毛乳头细胞和正常人角质形成细胞共培养中,使用合
成的雄激素R1881对角质形成细胞的生长无作用, 而AR 的表
达在毛乳头细胞的传代培养中逐步下降。这个发现使研究者通
过转染AR 表达载体进入毛乳头细胞而改进了共培养体系,结
果发现和AR 敲入的毛乳头细胞共培养后,R1881 抑制了角质
形成细胞的生长, 并明确雄激素诱导毛乳头细胞分泌TGF-β1
这种生长抑制因子, 提示TGF-β1 是AGA 发病的关键因素[10]。
Hibino 和Nishiyama[11]报告DHT 促进了TGF-β2 在毛乳头细胞
的合成,TGF-β2抑制上皮细胞的增殖和刺激特定凋亡蛋白酶的
合成。由于TGF-β 是毛发周期中退行期的诱导剂,它有可能在
退行早期诱导AGA毛发周期发生异常起作用[11]。假设来自胡须
毛乳头细胞的IGF-I也是被雄激素诱导, 就能解释雄激素在对
毛发生长的调节中存在的矛盾[12]。Kwack 通过筛查在秃发毛乳
头细胞中DHT调节基因, 发现DKK-1 是最重要的上调因子之
一, 且DKK-1 能抑制外毛根鞘细胞的生长和触发凋亡细胞死
亡。这些旁分泌递质在雄激素抑制AGA患者头顶部毛发生长及
诱导退行期的提前起着关键作用,也为治疗提供了新的靶点。
本综述列举了关于AGA 发病机制中雄激素多步骤信号转
导通路作用的相关研究。此发病机制涉及了雄激素信号通路中
的每一步,如Ⅱ型5α-还原酶,AR 和它们的共激活因子及来源
于毛乳头的旁分泌递质TGF-β 和DKK-1。期待未来的研究能
确定更多的相关递质,进一步明确AGA 的发病机制从而为治疗
提供新靶点。最近的基因组相关性研究揭示染色体20p11 上5
个单核苷酸多肽性(SNPs)高度相关,提示这个位点是未确定的
雄激素依赖通路[13]。HairMax 镭射梳是美国食品药品管理局
(FDA)继外用米诺地尔及口服非那雄胺之后,于2007年批准的
又一用于治疗AGA 的产品,其作用机制并未明确,目前认为与
促进头皮血液循环和刺激毛囊生长有关[14]。未来可通过进一步
的筛查实验明确其治疗靶点, 并可能揭示有关AGA 发病机制
中的未知途径。

91

主题

2692

帖子

0

金币
发表于 2013-1-19 10:40:28 | 显示全部楼层         论坛脱发植发交流QQ群:86809880
哎呦 完全没看懂 一大堆化学名词儿啊
等等高人言简意赅的总结一下吧。。

17

主题

270

帖子

0

金币
 楼主| 发表于 2013-1-19 10:51:32 | 显示全部楼层         论坛脱发植发交流QQ群:86809880
auv888 发表于 2013-1-19 10:40
哎呦 完全没看懂 一大堆化学名词儿啊
等等高人言简意赅的总结一下吧。。

其实我也没咋看懂

91

主题

2692

帖子

0

金币
发表于 2013-1-19 10:52:50 | 显示全部楼层         论坛脱发植发交流QQ群:86809880


标签  新帖  sitemap

好头发网 ( 京ICP备10043121号 京公网安备11010802020008 )  

GMT+8, 2018-5-21 03:44 , Processed in 0.142796 second(s), 36 queries , Gzip On.

Powered by haotoufa X3.2 Licensed

© 2001-2012 Haotoufa.com